Nach der Schlacht um Würzburg (1796) wurdeim Kloster Oberzell ein Lazarett für die österreichischen Truppen eingerichtet, 1801 folgten französische Soldaten. Am 4. Dezember 1802 wurde die Abtei säkularisiert, der gesamte Klosterbesitz fiel an Max Joseph Kurfürst von Bayern. Am 1. Oktober 1803 mussten der damalige Abt Christoph Kroh und sein Konvent das Gelände verlassen. Der gesamte Besitz wurde enteignet, Viehbestand und Hausrat, Kirchenschatz und Musikinstrumente sowie die wissenschaftlichen Sammlungen versteigert: Weinberge, Wiesen, Garten, Wald, Höfe und Häuser in Waldbrunn, Moos, Eßfeld und Würzburg. Gemälde und Mobiliar wurden verteilt und selbst ein Teil der Urkunden und Handschriften ging verloren.
Der kurfürstliche Galerieinspektor Christoph Fesel wählte immerhin 18 Bilder aus, welche in die Hofgartengalerie in München verschickt wurden. Altäre, Teile des Chorgestühls sowie Beichtstühle kamen in die Kirche von Sulzthal im Landkreis Bad Kissingen, die Hauptorgel landete in der Stadtpfarrkirche von Lohr am Main. Die Abtei Oberzell fiel letztlich in den Besitz des Staates. Auch das Frauenkloster Unterzell wurde aufgelöst und verkauft. Das reiche Ordensleben in Bayern fand mit der Säkularisation ein fast vollständiges Ende.
Der damalige Großherzog überließ das Hauptgebäude der ehemaligen Abtei Oberzell bald dem Würzburger Juliusspital, das dort eine „Anstalt für Epileptiker und Geisteskranke“ einrichten sollte. 1806/1807 kaufte die Würzburger Bankiersfamilie Hirsch die Ökonomie und ließ 1812/1813 das sogenannte Schlösschen bauen. In der gleichen Zeit wurde im Kloster, das inzwischen erneut leer stand, ein Lazarett eingerichtet. 1850 verkaufte auch die Familie Hirsch ihren Besitz auf dem Oberzeller Gelände an das Juliusspital.
